Teksti: Vesa Ilvesmäki, endokrinologian ja sisätautien erikoislääkäri
Tässä artikkelissa käsitellään tavallisimpien kilpirauhasen laboratoriokokeiden, TSH:n ja T4v:n, yhteydessä tehtyjä geneettisiä tutkimuksia. Kirjoitus liittyy vuoden 2023 kansainväliseen teemaan ”Kilpirauhanen ja genetiikka”.
Kilpirauhashormonien normaalit seerumitasot ovat geneettisesti säädeltyjä. Geneettiset tekijät selittävät 45-65 % yksilöiden välisestä TSH:n ja kilpirauhashormonien välisistä eroista. Vaikka sekä vapaalla tyroksiinilla (T4v) ja sen säätelyhormonilla tyreotropiinilla (TSH) on kummallakin oma matemaattisesti laskettu viitealueensa, kummankin hormonin yksilöllinen taso (ns. set point) on huomattavasti tarkempi eikä juurikaan vaihtele esim. päivästä toiseen ihmisellä, jonka kilpirauhanen toimii normaalisti. Tämä saattaa selittää osittain, miksi kaikki hypotyreoosipotilaat eivät voi hyvin, vaikka heidän laboratorioarvonsa olisivat viitealueella. Toimintakokeiden vaihtelu viitealueella saattaa liittyä myös lisääntyneeseen riskiin sairastua moniin tavallisiin sairauksiin kuten sepelvaltimotautiin, aivohalvaukseen, eteisvärinään, tyypin 2 diabetekseen, dementiaan tai masennukseen. Tällä vaihtelulla voi olla merkitystä jopa kuolleisuuden kannalta (1).
Viimeisten 20 vuoden aikana on opittu tuntemaan yhteensä 42 kappaletta TSH:n normaalialueen ja 21 kappaletta T4v:n normaalialueen säätelyaluetta ihmisen genomissa. Tämä on ollut mahdollista tutkimusmenetelmien kehittymisen ansiosta. Aluksi etsittiin yksittäisiä kandidaattigeeneja, mutta sittemmin on siirrytty käyttämään koko genomin assosiaatiotutkimuksia (GWAS, genome-wide association study), jolloin voidaan tutkia useita geenejä samanaikaisesti. Ensimmäinen GWAS-tutkimus ihmisen TSH-tasoista julkaistiin vuonna 2008 ja laajin tutkimus vuonna 2018 (2). Siinä testattiin yhteensä 8 miljoonaa geenivarianttia yhteensä yli 72 000 ihmiseltä. Määrät tuntuvat käsittämättömän suurilta. Tässä yksittäisessä tutkimuksessa löydettiin mm. kaksi kokonaan uutta kilpirauhashormonien kuljetukseen ja aineenvaihduntaan liittyvää biomolekyyliä (SLC17A4 ja AADAT). Tutkimuksissa on löydetty kilpirauhashormonitasoihin liittyviä geenejä kaikilta hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhanen (HPT) -akselin osa-alueilta. Näitä ovat mm. erilaiset transskriptiofaktorit, kasvutekijät ja niiden sitojaproteiinit, TSH-reseptorin signalointijärjestelmä, kilpirauhashormonien synteesi, kuljetus ja metabolia. On myös suuri joukko muita geenejä, joiden tehtäviä ei vielä tunneta.
Apua potilaiden hoitoon ja diagnostiikkaan
Uudet geenit ja niiden nimet saattavat tuntua oudoilta ja vaikeatajuisilta, mutta näiden joukosta löytyy uusia tulevaisuuden työkaluja avuksi potilaiden hoitoon ja diagnostiikkaan. Yksi esimerkki on DIO2 geeni, joka koodaa tyypin 2 dejodinaasi-entsyymiä, jota tarvitaan T3-hormonin syntyyn T4:sta (yhden jodiatomin poisto). Sen kliinisesti tärkeimmästä pistemutaatiosta on jo nyt saatavilla geenitutkimus, joka voidaan tehdä suhteellisen edullisesti tavallisesta verinäytteestä. Tämä saattaa olla avuksi kilpirauhasen vajaatoiminnassa arvioitaessa saattaisiko potilas hyötyä T4+T3 yhdistelmähoidosta tavallisen tyroksiinihoidon sijaan.
Geenitutkimuksissa on kehitetty myös erityisiä riskien arviointityökaluja (GRS, genetis risk score) sairastumisriskin arvioimiseksi. Tulevaisuudessa voidaan ehkä ennustaa, kenellä on riski sairastua esim. kilpirauhasen vajaatoimintaan ja kohdistaa seurantatoimia näihin henkilöihin.
Geeneistä saattaa myös löytyä vastaus kysymykseen, mikä on kenenkin yksilön TSH:n ja T4v:n tarkka set point eli tavoitearvo, johon kannattaa pyrkiä hoidettaessa kilpirauhasen toimintahäiriöitä.
On arvioitu, että tähän mennessä tehdyillä GWAS-tutkimuksilla on löytynyt selitys 33 %:lle TSH:n ja 21 %:lle T4v:n geneettisestä variaatiosta (2). Puutteellisesti tunnettua genetiikkaa on siis runsaasti jäljellä, ja lisätutkimuksia tarvitaan. Vaikuttaa siltä, että geenitutkimuksissa olemme vasta pitkän tien alkutaipaleella. Tutkimusmenetelmät kehittyvät, ja jatkossa tulemme näkemään mm. koko genomin sekvensointitutkimuksia (WGS) sekä koko genomin eksomisekvensointia (WES). Uusien tutkimusmenetelmien ja niillä saatujen tulosten ymmärrettävä tulkinta tulevaisuudessa myös maallikoille tulee olemaan haasteellista meille kaikille.
Lähdeviitteet
1. Kus A, Chaker L, Teumer A ym. The genetic basis of thyroid function: novel findings and new approaches. J Clin Endocrinol Metab 105:1707-1721, 2020.
2. Teumer A, Chaker L, Groeneweg S ym. Genome-wide analyses identify a role for SLC17A4 and AADAT in throid hormone regulation. Nat Commun 9:4455-4469, 2018.
Artikkeli on julkaistu aiemmin Kilpi-lehdessä 2/2023.