Kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnostiikka ja hoito voi olla haasteellista

Julkaistu Kilpi-lehdessä 2/2016.

Usein kilpirauhasen vajaatoiminnan taudinmääritys, erityisesti kun kyseessä on subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta, on haasteellista (Soppi 2013, Soppi ja Paul 2015, Soppi 2015a, Salmela ym. 2016). Huomattavalla osalla potilaista, joille aloitetaan oireiden perusteella kilpirauhaslääkitys ja joilla kilpirauhasarvot (vapaan tyroksiinin ja tyreotropiinin pitoisuudet) ovat viitealueilla, ei ole lainkaan kilpirauhasen vajaatoimintaa (Soppi 2015a). Toisaalta osa potilaista, jotka käyttävät kilpirauhasen vajaatoimintalääkitystä, voi huonosti, vaikka kilpirauhasarvot ovat viitealueella (Wiersinga ym. 2012, Pearce ym. 2013, Soppi 2014, Salmela ym. 2016). Nämä tilanteet ovat sekä diagnostisesti että hoidollisesti haastavia.
Seuraavassa esittelen kolme poikkeuksellista potilastapausta, jotka kuvaavat kilpirauhaslääkityksen ongelmia.  Pitkällisten selvitysten jälkeen yhdellä kuvattavista potilaista oli monimuotoisten oireiden syynä subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta ja kahdella oireet saatiin hallintaan kilpirauhaslääkitystä muuttamalla.

Potilastapaus 1
Nuorehko mies tuli konsultaatioon alentuneen suorituskyvyn vuoksi, koska hän ei työpäivän jälkeen enää jaksanut tehdä juuri mitään. Hän ei ollut pystynyt urheilemaan, palautuminen rasituksesta oli heikkoa ja oli esiintynyt päänsärkyä, raajojen puutumista. Ylipainoa oli kertynyt muutamassa vuodessa 20 kg, vaikka potilas oli tiukalla dieetillä. Lisäksi hänellä oli rytmihäiriötuntemuksia. Näiden vuoksi oli tehty mm. Borreliavasta-ainetutkimus, polkupyörärasituskoe, EKG:n pitkäaikaisrekisteröinti ja uniapneatutkimukset, mutta kaikki tulokset olivat olleet normaaleja ja laboratoriokokeet eivät olleet poikkeavia (B-Hb oli 153 g/l ja E-MCV 86 fl). Veren sokeri oli normaali (5,6 mmol/l) samoin kuin kilpirauhasarvot (S-TSH 2,4 mU/l, S-T4v 16 pmol/l ja S-T3v 5,6 pmol/l). Potilas ei käyttänyt lääkkeitä eikä alkoholia eikä hän tupakoinut. Hän käytti säännöllisesti monivitamiinivalmistetta ja lisäksi D-vitamiinia 25 µg/pv. Suvussa äidillä ja sisarella oli kilpirauhasen vajaatoiminta ja tämän vuoksi potilas arveli, että hänelläkin voisi olla sama tauti.
Kliinisessä statuksessa ei ollut poikkeavaa, painoindeksi (BMI) oli 32,0 kg/m2. Kilpirauhanen ei ollut palpoitavissa ja verenpaine oli 128/90 mmHg.
Lisätutkimuksia tehtiin. Sokerirasitus oli normaali, D-vitamiinin pitoisuus oli lievästi alentunut (63 nmol/l), albumiinikorjattu kalsium ja aktiivinen B12-vitamiini (S-B12-TC2) olivat normaalit. Sen sijaan S-TPO vasta-aineet olivat positiiviset (127 kU/l), samoin kuin keliakian osoittamiseksi tehty transglutaminaasi IgA-vasta-ainetesti (83 U/l, viitealue < 7). Keliakiadiagnoosi varmistui mahalaukun tähystyksessä havaitusta ohutsuolen limakalvoatrofiasta. Sen sijaan mahan limakalvo oli normaali. Ravitsemusneuvonnan mukainen ruokavalio piti hyvin ja transglutaminaasivasta-aineet olivat negatiiviset 10 kk kuluttua otetussa kontrolliverikokeessa.
Keliakiadiagnoosin jälkeen selvitettiin potilaan rautavarastojen tila (P-Ferrit oli 36 µg/l), ja varastoraudan oletettiin olevan alentuneen keliakiasta johtuen. D-vitamiinin korjaamiseksi D-vitamiinin annos nostettiin annokseen 50-100 µg/pv ja potilas aloitti rautalääkityksen (ferrosulfaatti, 200 mg/pv). Ferritiinipitoisuus nousi 6 kuukaudessa vain tasolle 66 µg/l. Tämän jälkeen potilas lisäsi ferrosulfaatin annokseen 100 mg x 4 (4 mg/kg), jolla ferritiinipitoisuus korjaantui tasolle 190 µg/l, jolloin rauta lopetettiin. Rautavarastojen täyttymisestä huolimatta potilaan vointi ei kuitenkaan korjaantunut lainkaan. Tällöin määritettiin aamulla otetun seerumin verinäytteen kortisolipitoisuus, jonka oli hyvin viitealueella. Tuolloin keliakiavasta-aineet olivat negatiiviset.
Oireiden perusteella mitattiin testosteroniarvo, joka oli toistetusti matala (8,4 ja 7,9 nmol/l, S-LH oli 5,3 IU/l) sopien myöhäsyntyiseen hypogonadismiin (Soppi 2015b). Potilaalle aloitettiin testosteronikorvaushoito lihakseen annettavalla valmisteella. Testosteroni-injektioiden väliksi vakiintui 9-10 viikkoa, jolla testosteronipitoisuus ennen seuraavaa injektiota oli 15-20 nmol/l. Potilaan fyysinen kunto ei kuitenkaan tästäkään kohentunut lainkaan.
Potilaan S-TSH oli nyt 3,1 mU/l ja ja S-T4v 14 pmol/l ja yhteisymmärryksessä potilaan kanssa päätettiin tehdä hoitokokeilu tyroksiinilla. Tässä vaiheessa aikaa ensimmäisestä konsultaatiosta oli kulunut noin 16 kuukautta.Aloitusannoksella oli 0,075 mg vuorokaudessa potilas sai rytmihäiriöitä ja tyroksiiniannosta laskettiin 0,025 mg:aan. Parin kuukauden aikana annosta suurennettiin annokseen 0,1 mg ja myöhemmin annokseen 0,1125 mg/pv. Vähitellen potilaan oireet annoksen suurentamisen aikana alkoivat hellittää ja potilas pystyi urheilemaan, jota hän ei ollut kyennyt tekemään useaan vuoteen. Tällä tyroksiiniannoksella potilas oli lähes oireeton ja S-TSH oli 1,6 mU/l ja ja S-T4v 16 pmol/l.

Potilastapaus 2
Nuorehkon naispotilaan lapsettomuuden syyksi oli paljastunut endometrioosi, johon oli liittynyt runsaat kuukautiset. Lisäksi hän käytti verenpainelääkettä, ja tutkimukset olivat osoittaneet, että kyseessä oli essentiaalinen verenpaine. EKG:ssa ei todettu verenpaineen aiheuttamia vasemman kammion rasituksen merkkejä. Potilas oli myös sairastanut pitkään kilpirauhasen vajaatoimintaa ja lääkityksenä oli 0,1 mg tyroksiinia päivässä, jolla S-TSH oli 0,22 mU/l ja T4v 12,4 pmol/l. Kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnoosivaiheessa S-TSH oli ollut 31 mU/l ja S-T4v 9,7 pmol/l.
Potilas tuli konsultaation, koska hän koki olevansa jatkuvasti väsynyt, aloitekyvytön ja alavireinen. Kliinisessä tutkimuksessa ei havaittu poikkeavaa, BMI oli 23,7 kg/m2 ja verenpaine oli lääkityksen sovittamisen jälkeen 130-135/80-84 mmHg. Potilaan hemoglobiini oli 131 g/l ja E-MCV oli 84 fl sekä D-vitamiinipitoisuus oli 76 nmol/l (päiväannos 20 µg). Albumiinikorjattu kalsiumpitoisuus oli hieman alentunut 2,09 sekä ferritiinipitoisuus oli 25 µg/l. Keliakiakokeet olivat negatiiviset. Varastoraudanpuutoksen katsottiin johtuvan runsaista kuukautisista ja potilaalle aloitettiin rautalääkitys (ferrosulfaatti) 100 mg x 2 siten, että aika rautavalmisteen ja tyroksiinin ottamisen välillä oli vähintään neljä tuntia. Lisäksi D-vitamiinin annos lisättiin 50 µg/pv.
Kahdeksan kuukauden kuluttua ferritiinipitoisuus oli 190 µg/l (kuva), jolloin rauta lopetettiin ja samalla hemoglobiinipitoisuus oli 147 g/l ja E-MCV oli 85 fl osoituksena raudanpuutteen korjaantumisesta. Sen sijaan potilaan voinnissa ei tapahtunut mitään korjaantumista. Kyseessä
oli siis potilas, jolla oli kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita (vaikka kilpirauhasarvot olivat viitealueella) sekä raudanpuutos, jonka korjaaminen ei poistanut hänen oireitaan (Soppi 2015c).
Tästä syystä tyroksiinilääkitystä lisättiin koemielessä annokseen 0,125 mg päivässä, jolla S-TSH laski hieman (arvoon 0,18 mU/l) ja T4v nousi hieman (arvoon 14 pmol/l), mutta olivat selvästi viitealueella, kuten myös S-T3v (5.4 pmol/l).  Tyroksiinilääkityksen tehostamisesta ei ollut vaikutusta potilaan vointiin.
Potilaan aktiivinen B12-vitamiinipitoisuus oli ollut 100 pmol/l eli sekin oli viitealueella. Haluttiin kuitenkin varmistua, että potilaan B12-vitamiini myös toimii elimistössä ja siksi määritettiin myös seerumin metyylimalonaattipitoisuus (S-MetMal). Potilaan oireisuuden vuoksi kokeiltiin kaikesta huolimatta B12-vitamiinihoitoa 3 kuukauden ajan, mutta tämäkään ei vaikuttanut hänen oireisiinsa
Noin vuoden kuluttua selvitysten alkamisesta päädyttiin tekemään hoitokokeilu T3-valmisteella. Annokseksi määräytyi 10 µg kahdesti päivässä; samalla tyroksiiniannos vähennettiin 0,075 mg:aan. Kolmen kuukauden kulutua S-TSH oli 0,04 mU/l, S-T4v oli 10 pmol/l ja S-T3v oli 4,8 pmol/l. Samalla potilaan vointi oli korjaantunut täysin ja potilas oli oireeton. Kilpirauhaslääkityksiä jatkettiin samoilla annoksilla. Myös 9 kk kontrollissa potilas on oireeton.

Potilastapaus 3
Kolme vuotta ennen konsultaatioon tuloa tämä nuori naispotilas oli potenut voimakasta väsymystä ja S-TSH oli ollut jonkin verran viitealueen yläpuolella. Potilaalle oli aloitettu tyroksiinihoito, annokseksi oli vakiintunut 0,15 mg päivässä. Lisäksi potilas oli käyttänyt 10 µg D-vitamiinia päivittäin. Potilas tuli konsultaatioon, koska jonkin aikaa tyroksiinihoidon aloittamisen jälkeen väsymysoireet olivat palanneet lähes yhtä voimakkaina. Potilaan suvussa kohonnutta verenpainetta lukuunottamatta ei ollut esiintynyt kilpirauhassairauksia eikä muutakaan erityistä. Kliinisessä tutkimuksessa ei havaittu poikkeavaa, painoindeksi (BMI) oli 37,0 kg/m2 ja verenpaine oli samaa luokkaa kuin aikaisemmissa mittauksessa eli 135-140/85-90 mmHg. Potilaan TSH oli <0,02 mU/l, T4v oli 19 pmol/l ja S-T3v oli 5,0 pmol/l. Tyroksiiniannosta vähennettiin annokseen 0,125 mg/pv, jolla annoksella TSH oli edelleen <0,02 mU/l ja T4v oli 11 pmol/l ja S-T3v 5,6 pmol/l.
Potilaan paastoglukoosi oli toistetusti n 5.0 mmol/l ja veren rasva-arvot olivat viitealueella. Verenkuva oli normaali (Hb 140 g/l). Seerumin kalkki, B12(-TC2) vitamiini (> 128 pmol/l) ja keliakiakokeet oli normaalit ja kilpirauhasvasta-aineet olivat negatiiviset. D-vitamiinipitoisuus oli 63 nmol/l ja päivittäistä D-vitamiiniannosta lisättiin annokseen 50 µg/pv. Muutaman kuukauden kuluttua D-vitamiinipitoisuus oli 96 pmol/l. Vuorikausivirtsan kortisoli oli 54 nmol/l ja seerumin aamukortisoli oli 439 nmol/l (samanaikainen ACTH-pitosuus oli 18 ng/l). Plasman ferritiinipitoisuus oli 96 µg/l. Potilaan oireiston vain jatkuessa kokeiltiin rautavalmisteen vaikutusta potilaan vointiin, ja 5 kuukauden kuluttua ferritiini oli 260 µg/l ilman, että punaisessa verenkuvassa tai oireistossa oli tapahtunut mitään muutosta.
Noin 18 kk kuluttua konsultaatioon tulosta potilaan voinnissa ei ollut tapahtunut mitään muutosta ja päädyttiin hoitokokeiluun T3-valmisteella annoksella 10 µg kahdesti päivässä. Samalla hän käytti tyroksiinia annoksella 50 ja 62,5 µg vuoropäivin. Kuukauden kulutua hoitokokeilun alusta potilas kertoi vointinsa normalisoituneen täysin. Vointi pysyi hyvänä myös seuraavat 6 kuukautta, jolloin potilas kertoi laihtuneensa 11 kg ilman että elämäntavoissa oli tapahtunut muutoksia ja painoindeksi oli nyt 32,8 kg/m2. Kilpirauhasarvot olivat samaa tasoa kuin 1 kk kontrollissa eli TSH oli 0,10 mU/l ja T4v oli 8,8 pmol/l ja S-T3v 4,6 pmol/l.

Pohdinta
Ensimmäinen potilas epäili kilpirauhasen vajaatoimintaa oireidensa syyksi. Jos oireiden perustella olisi aloitettu kilpirauhaslääkitys olisi keliakiadiagnoosi sekä raudanpuute saattaneet jäädä havaitsematta. Vastetta kilpirauhashormonille ei olisi voinut tässä vaiheessa ennustaa. Tilannetta monimutkaisti  havaittu myöhäsyntyinen hypogonadismi (Soppi 2015b), jonka hoito yllättäen ei kuitenkaan parantanut potilaan vointia. Koska potilaan suvussa oli kilpirauhassairauksia ja hänellä oli keliakia ja kilpirauhasvasta-aineita, oli subkliininen kilpirauhassairaus ilmeinen, vaikka kilpirauhasarvot olivat viitealueella (Soppi 2013). Tapausselostus kuvastaa erotusdiagnostiikan tärkeyttä ja sitä että selvittelyt vaativat aikaa ja kärsivällisyyttä, tässä tapauksessa lähes puolitoista vuotta ensitapaamisesta.
Toisella potilalla oli selkeä kilpirauhasen vajaatoiminta, mutta hän ei voinut tyroksiinihoidon aikana hyvin (Wiersinga ym. 2012, Pearce ym. 2013). Tältä potilaalta niin kuin useimmilta potilailta, jotka eivät voi hyvintyroksiinihoidon aikana, löytyi raudanpuute (Soppi ja Paul 2015). Raudanpuutteen korjaaminen (hemoglobiini- ja ferritiinipitoisuuden nousu) ei kuitenkaan vaikuttanut millään tavalla potilaan vointiin. Kliinistä hoitovastetta raudanpuutteessa ei saavutetakaan kuin kahdella kolmasosalla potilaista, vaikka anemia ja varastorauta korjataan (Soppi 2015c). Hoitokokeilu tehtiin myös B12-vitamiinilla mahdollisen subkliinisen B12-vitamiinin puutteen vuoksi, jota saadut tulokset eivät kuitenkaan tukeneet (Siegenthaler 2007) (Taulukko). B12-vitamiinin annolla ei myöskään ollut mitään vaikutusta potilaan vointiin.
Keinojen loppuessa päädyttiin hoitokokeiluun liotyroniinilla yhdistettynä tyroksiiniin (Wiersinga ym. 2013, Soppi 2014, Salmela ym. 2016). Hoitokokeilun aikana potilaan vointi normalisoitui ja oireet hävisivät, vaikka kilpirauhasarvoissa ei tapahtunut mitään oleellista muutosta. Tälläkin potilaalla kului yli vuosi selvittelyissä ennen kuin päädyttiin varsin harvoin aloitettavaan T3-hoitokokeiluun. Kyseessä onkin ensimmäinen potilaani, jolla T3-valmisteen lisääminen hoitoon sai aikaan täydellisen hoitovasteen.
Kolmannella potilaalla saattoi olla subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta. Tässäkin mielessä oli hyvin yllättävää, että potilas tuli oireettomaksi liotyroniinin lisäämisellä lääkitykseen. Samoin nopea painon putoaminen oli yllätys.
Kuvatut hoitovasteet voivat tietysti edustaa plasebovaikutusta, mutta ottaen huomioon potilaille tehdyt selvitykset ja toimenpiteet, varteenotettava mahdollisuus on, että kyseessä on biologis-farmakologinen vaste, jonka tarkempi kuvaaminen olisi sangen toivottavaa, sillä tämäntapaiset potilastapaukset eivät ole harvinaisia.  Tapaukset osoittavat, kuinka tärkeää ja aikaavievää erotusdiagnostiikka on ja kuinka paljon kärsivällisyyttä se vaatii sekä lääkäriltä että potilaalta.

Kirjallisuutta
Pearce SHS, Brabant G, Duntas LH, Monzani F, Peeters RP, Razvi S, Wemeau J-L. 2013 ETA Guideline: Management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J  2:215–228, 2013.

Salmela P, Metso S, Moilanen L, ym. Aikuisen primaarisen hypotyreoosin hoito. Duodecim  132:33-42, 2016.

Siegenthaler W. Siegenthaler’s Differential diagnosis in internal medicine. Georg Thieme Verlag 2007, Stuttgart.

Soppi E. Kilpirauhanen ja kilpirauhassairaudet – Kirja potilaalle. 175 sivua. M.I.T. Consulting Oy. 2013, Helsinki.

Soppi E, Paul R. Piilevä raudanpuute ”kilpirauhassairauden” oireiden aiheuttajana. Kilpi 5(1):25-29, 2015.

Soppi E. Kilpirauhaslääkitys Suomessa – alueelliset erot ovat suuria. Kilpi 5(3):28-32, 2015a.

Soppi E. Kilpirauhasen toimintahäiriöt ja miehen seksuaali- ja lisääntymisterveys. Kilpi 5(4): 4-6, 2015b.

Soppi E. Iron deficiency is the main cause of symptom persistence in patients treated for hypothyroidism. 15th International Thyroid Congress. 18-23.10.2015c, Orlando, Florida.

Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MPJ. 2012 ETA Guidelines: The use of L-T4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur Thyroid J 1:55–71, 2012.